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コンピュータを使って相乗効果を持つ薬剤の组み合わせを予测する

― 生命と情報の協奏によるシナジー創薬学 ―

 

九州工业大学大学院情報工学研究院の飯田緑 准教授、徳島大学大学院医歯薬学研究部の合田光寛 准教授?石澤啓介 教授、名古屋大学大学院情報学研究科の山西芳裕 教授の研究グループは、国立研究開発法人産業技術総合研究所安全科学研究部門の竹下潤一 主任研究員との共同研究により、相乗効果のある薬剤の組み合わせを予測する計算手法を開発しました。

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复数の薬剤を组み合わせることにより、単独で使用した场合に比べて、副作用の軽减や治疗効果の向上が期待されます。しかし、医薬品の数は膨大で、动物実験や临床试験を用いて効果的な组み合わせを见つけるのは非常に困难です。このため、効果的な薬剤组み合わせを同定できる手法が切望されていました。

そこで本研究では、生体分子间相互作用ネットワークや遗伝子発现などのオミックス情报から、相乗効果を持つ薬剤の组み合わせを予测する计算手法を开発しました。生体内の分子は、単独で働くのではなく、他のさまざまな分子との相互作用によりその机能を発挥します。そこで、生体分子间相互作用ネットワークにおいて、疾患に関连するタンパク质群(疾患モジュール)と薬剤応答に関连するタンパク质群(薬剤モジュール)を同定しました。次に、ネットワーク伝播法を用いて、疾患モジュールと薬剤モジュールの位置関係?距离関係?相関関係を统合し予测スコアを计算しました。予测の精度を调べた结果、慢性骨髄性白血病などの6つの疾患において、従来の方法に比べて高い精度で薬剤组み合わせを予测できることが示されました。また、细胞生存実験により、慢性骨髄性白血病に対して予测された上位17の薬剤ペアのうち13のペアで相乗的な抗がん効果が确认されました。本手法は、がんを含む様々な疾患の治疗において、効果的な薬剤组み合わせの発见に役立つと期待されます。

本研究成果は、2024年7月26日午後6時(日本時間)に Communications Medicineで公開されました。

 
 

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■ 研究の背景と経緯

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薬剤併用疗法とは、2种类以上の薬剤を组み合わせて行う治疗法であり、単剤疗法と比较して、より高い有効性を発挥したり、个々の薬剤の投与量を少なくしたりすることができます。薬剤併用疗法は、がんや高血圧症、心血管疾患、神経疾患、自己免疫疾患など、さまざまな复合疾患に対して実施されています。相乗効果のある薬剤の组み合わせを同定することは、単剤疗法では治疗が难しい疾患や薬剤が开発されていない疾患の治疗に非常に有用です。しかし、医疗机関等で保険诊疗に用いられる医疗用医薬品として官报に告示されている(薬価基準に収载されている)品目は约1万3千品目程度あり、可能性のある薬剤の组み合わせは膨大です。また、ヒトの疾患は数千种以上もあるといわれていることから、全ての薬剤の组み合わせの効果を全ての疾患について动物実験や临床试験で検証するのは非现実的です。そこで、様々な疾患に対して相乗効果のある薬剤の组み合わせを容易に同定するための计算科学的手法の开発が强く求められています。

近年、相乗効果のある薬剤の组み合わせを情报科学的に见つける手法が开発されてきました。しかし、先行研究の计算手法は、特定の疾患に関してのみ予测が可能といった汎用性の低さや、予测精度の低さが课题でした。

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■ 研究の内容

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本研究では、相乗効果のある薬剤の組み合わせを予測する計算手法「SyndrumNET:the synergistic drug combination by network-based trans-omics approach」を開発しました。まず、ヒトの生体分子間相互作用において、疾患に関連するタンパク質群(疾患モジュール)と薬剤応答に関連するタンパク質群(薬剤モジュール)を同定しました(図1 STEP1)。さらに、生体分子間相互作用ネットワークにおける疾患―薬剤モジュール間の距離と薬剤―薬剤モジュール間の距離を計算することで、疾患と薬剤ペアの細胞内での距離関係と位置関係を数値化しました(図1 STEP2)。また、疾患モジュールと薬剤モジュールで重複するタンパク質を対象に、それらのタンパク質をコードする遺伝子の遺伝子発現量相関を計算しました(図1 STEP3)。しかし、モジュール間で重複するタンパク質はほとんどなく、遺伝子発現量の相関が計算できないという問題点がありました。そこで、本研究では、ネットワーク伝播と呼ばれるネットワーク科学のアルゴリズムを用いることで、疾患モジュール?薬剤モジュールそれぞれに関連するタンパク質の情報を生体分子間相互作用ネットワーク上で伝播させることで、疾患モジュールと薬剤モジュールで重複するタンパク質の数を増加させ、モジュール間の遺伝子発現量相関の計算を可能としました。そして、細胞内における疾患と薬剤の位置関係、距離関係、相関関係の情報を統合した予測スコアを構築し、相乗効果のある薬剤の組み合わせを予測する計算手法を開発しました(図1 予測スコアの構築)。

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次に、1,488薬剤(1,106,328の薬剤ペア)から、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸がん、喘息、二型糖尿病、高血圧症の6つの疾患に対する相乗効果のある薬剤の組み合わせの予測を行い、既知の組み合わせの再現という視点から精度を従来手法と比較しました。予測精度はAUC(Area Under the Curve)で評価しました。AUCは1に近いほど予測精度が良いことを示します。この結果、提案手法の予測精度は0.605~0.929となり、従来のシングルオミックス情報のみを用いる手法よりも、平均で約58%、最高で約170%の予測精度の向上が見られました(表1)。

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新规の薬剤组み合わせを発见するため、提案手法を用いて、慢性骨髄性白血病に対して相乗効果が高い薬剤ペアの予测を行いました(表2)。その结果、ミトキサントロンとカプサイシンの组み合わせなどが新规に予测されました。新规に予测された薬剤ペアの慢性骨髄性白血病细胞株に対する抗がん作用を徳岛大の研究チームが细胞実験により検証しました(表2)。この结果、実験に供した17の薬剤ペアのうち、13薬剤ペアで相乗的な抗がん効果が确认されました。

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最後に、相乗効果が発揮された分子メカニズムを理解するために、最上位に予測された薬剤ペアであるミトキサントロンとカプサイシンを慢性骨髄性白血病細胞株に投与した時の、トランスクリプトーム解析を行いました(図2)。この結果、カプサイシンとミトキサントロンを組み合わせて投与した時のみに、Ras1シグナル伝達経路関連遺伝子群(THBS1, RASGRP3, PDGFB)の遺伝子発現が顕著に上昇していました(図2 上)。Ras1シグナル伝達経路は白血球の遊走や腫瘍の進行に重要な役割を持つことが明らかとなっているシグナル伝達経路です。そこで、これらの遺伝子の上流解析を行ったところ、転写因子SCL (stem cell leukemia gene) が3つの遺伝子の発現制御に関与することが明らかとなりました。これらのことから、カプサイシンとミトキサントロンという2つの薬剤は、転写因子SCLを介してRap1シグナル伝達経路関連遺伝子発現上昇を引き起こし、慢性骨髄性白血病細胞株の増殖を強く抑制したと考えられました(図2 下)。

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■ 今後の展開

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本研究では、相乗効果を有する薬剤の组み合わせを予测する新しい计算手法を开発しました。提案手法は、多様な视点の生命情报を用いる点が特长です。今后、より多くの情报を加えることで、精度の向上が见込まれます。また、提案手法では、治疗効果に焦点を当て予测手法を构筑しましたが、副作用に焦点を当て予测手法を构筑することも可能です。将来的に、本研究で提案した治疗効果を予测する手法と副作用を予测する手法を组み合わせることで、治疗効果が高く副作用が低い薬剤の组み合わせ手法を开発する予定です。本研究ではカプサイシンとミトキサントロンという2つの薬剤がどのようにして搁补辫1シグナル伝达経路関连遗伝子やその上流の転写因子と相互作用するかまでは明らかとなっていません。今后、薬剤と遗伝子の相互作用を详细に调査することで、相乗効果を発挥するメカニズムの详细が解明されることが望まれます。

本研究は、内藤記念科学振興財団 内藤記念女性研究者研究助成「トランスクリプトーム情報と生体分子間相互作用ネットワークを用いた薬剤の組み合わせ効果の予測」(研究代表者:飯田緑)、JSPS科学研究費基金?特別研究員奨励費(RPD)JP22KJ2496「タンパク質間相互作用ネットワークと遺伝子発現情報を統合して薬剤の組合せを予測する」(研究代表者:飯田緑)、JSPS科学研究費基金?基盤研究(C) JP22K12265「ネットワーク生物学と機械学習によって生物種横断的に化学物質の複合影響を予測する」(研究代表者:飯田緑)、JSPS科学研究費補助金?学術変革領域研究(B)JP20H05797「シナシ?ー効果を有する化合物群のAI による探索と設計」(研究代表者:山西芳裕)、JP20H05799「シナジー効果の評価系構築と薬理的検証」(研究代表者:合田光寛)、20B402「シナジー創薬学」(研究代表者:山西芳裕)の支援を受け行われました。

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■ 用語解説

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※1　相乗効果 : 複数の要素が組み合わさることで、個々の要素の効果を超える効果が生じる現象。

※2　生体分子間相互作用ネットワーク : 細胞内で起こる、タンパク質などの分子間の結合や情報伝達などのこと。

※3　遺伝子発現情報 : 遺伝子がどの程度、mRNAとして発現しているか(活性度)を示す情報。

※4　モジュール間の距離 : 生体分子間相互作用ネットワーク内で、異なるモジュール間の相対的な位置関係を示す指標。

※5　ネットワーク伝播 : ネットワーク内の情報が伝わっていくプロセス。

※6　転写因子:遗伝子の発现を调节する役割を担う顿狈础に结合するタンパク质。

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■ 論文の詳細情報

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